利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，主要通過(guò)抑制凝血因子 Xa 的活性發(fā)揮抗凝作用。目前，利伐沙班已廣泛用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，以及非瓣膜性房顫的卒中預(yù)防。與同類(lèi)藥物華法林相比，利伐沙班具有起效迅速、療效可預(yù)測(cè)、顱內(nèi)出血發(fā)生率低、無(wú)需常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)和常規(guī)調(diào)整劑量等優(yōu)勢(shì)。在該藥物上市之前，主要是非口服的藥物如低分子肝素以及維生素K-拮抗劑，占領(lǐng)抗凝藥物市場(chǎng)主導(dǎo)地位，對(duì)于皮下/胃腸外注射的抗凝藥，其具有非選擇性抗凝和口服無(wú)效的缺陷，而華法林等已有口服抗凝藥又存在起效慢、治療指數(shù)窄和出血風(fēng)險(xiǎn)高的嚴(yán)重問(wèn)題。因此，利伐沙班這種口服Xa抑制劑上市后，迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。利伐沙班原研由拜耳/強(qiáng)生聯(lián)合開(kāi)發(fā)，強(qiáng)生負(fù)責(zé)美國(guó)市場(chǎng)，拜耳負(fù)責(zé)美國(guó)以外的全球其他市場(chǎng)。利伐沙班專(zhuān)利授權(quán)日為2006年7月6日，***早于2008年9月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2009年3月，利伐沙班在國(guó)內(nèi)獲批上市，同年，利伐沙班進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，限用于下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者。2017年，國(guó)家醫(yī)保目錄調(diào)整，利伐沙班又進(jìn)入了新醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，臨床醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的科室從外科擴(kuò)大到了心血管內(nèi)科。2020年利伐沙班全球銷(xiāo)售額達(dá)74.98億美元。2019年8月5日正大天晴仿制藥上市申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。截***目前，已有17家國(guó)內(nèi)知名藥企拿到了利伐沙班仿制藥上市批件。

從專(zhuān)利角度來(lái)說(shuō)，拜耳公司利伐沙班原研化合物專(zhuān)利已于2020年底到期，然而，拜耳公司針對(duì)仿制藥的專(zhuān)利維權(quán)仍在進(jìn)行，侵權(quán)訴訟涉及到多家國(guó)內(nèi)知名藥企，該專(zhuān)利成為眾多仿制藥企上市該品種無(wú)法回避的阻礙。多家藥企為了全面掃除上市阻礙，于2019年8月開(kāi)始先后針對(duì)該專(zhuān)利提出無(wú)效宣告請(qǐng)求，其中包括石藥歐意、正大天晴、南京天晴、南京生命能、南京恒生等公司。本案涉及的是南京天晴于2019年12月針對(duì)該專(zhuān)利提起的無(wú)效宣告請(qǐng)求。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局經(jīng)審理，于2020年9月3日作出第45997號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定，維持該專(zhuān)利權(quán)有效。該案的審理焦點(diǎn)集中于化合物的創(chuàng)造性審查中對(duì)于***接近現(xiàn)有技術(shù)的選取、化合物核心結(jié)構(gòu)的確定，以及如何尋找技術(shù)啟示的問(wèn)題，上述問(wèn)題也是藥物化合物專(zhuān)利審查的難點(diǎn)所在。

本文受篇幅所限對(duì)于決定涉及的其他無(wú)效理由不作討論，將重點(diǎn)聚焦于對(duì)創(chuàng)造性的判斷。請(qǐng)求人使用了較多證據(jù)組合方式，均以證據(jù)3的化合物A作為***接近的現(xiàn)有技術(shù)。請(qǐng)求人認(rèn)為涉案專(zhuān)利要求保護(hù)的化合物與化合物A結(jié)構(gòu)接近，在涉案專(zhuān)利并沒(méi)有證明其具備預(yù)料不到技術(shù)效果的基礎(chǔ)上，涉案專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題僅在于提供一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似的Xa抑制劑。由于二者結(jié)構(gòu)上存在4個(gè)取代基上的區(qū)別，請(qǐng)求人分別采用不同證據(jù)主張現(xiàn)有技術(shù)對(duì)這四個(gè)位點(diǎn)給出了基團(tuán)替換的技術(shù)啟示，從而得出不具備創(chuàng)造性的結(jié)論。而專(zhuān)利權(quán)人則認(rèn)為，涉案專(zhuān)利要求保護(hù)的化合物與化合物A結(jié)構(gòu)不接近，由此涉案專(zhuān)利解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種不同母核的Xa抑制劑。然而，現(xiàn)有技術(shù)所有證據(jù)都不能就涉案專(zhuān)利的化合物母核結(jié)構(gòu)給出技術(shù)啟示，因此，涉案專(zhuān)利具備創(chuàng)造性。雙方當(dāng)事人對(duì)涉案專(zhuān)利實(shí)際解決技術(shù)問(wèn)題的認(rèn)定所引發(fā)的化合物創(chuàng)造性問(wèn)題的判斷產(chǎn)生了較大爭(zhēng)議。

據(jù)此，本案合議組遵循化合物創(chuàng)造性評(píng)述的三步法原則。首先對(duì)涉案專(zhuān)利和現(xiàn)有技術(shù)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)和分析，根據(jù)案中大量現(xiàn)有技術(shù)，分析了本案化合物的活性必需基團(tuán)以及與現(xiàn)有技術(shù)中化合物的結(jié)構(gòu)差異，并基于對(duì)這種結(jié)構(gòu)改造所獲得的用途和/或效果進(jìn)行構(gòu)效分析的基礎(chǔ)上確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題；繼而分別對(duì)各個(gè)證據(jù)是否給出了進(jìn)行相應(yīng)結(jié)構(gòu)改造可以獲得相應(yīng)技術(shù)效果的技術(shù)啟示作出分析，***終對(duì)是否具備創(chuàng)造性作出判斷。具體為：

涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1涉及如下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或水合物：（即利伐沙班化合物）。

證據(jù)3公開(kāi)了具有Xa抑制特性的一類(lèi)芐脒衍生物，其中請(qǐng)求人主張的***接近現(xiàn)有技術(shù)方案即化合物A 結(jié)構(gòu)如下：

分析涉案專(zhuān)利化合物與證據(jù)3的化合物A的結(jié)構(gòu)。二者相同點(diǎn)在于都具有苯基噁唑烷酮結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于：（1）權(quán)利要求1中噁唑烷酮右側(cè)為5-氯噻吩-2-基，而化合物A為4-氯苯基；（2）權(quán)利要求1中酰胺基氮原子上為氫，而化合物A為甲基；（3）權(quán)利要求1中亞苯基對(duì)位上為3-氧代嗎啉-4基，化合物A為甲脒基；（4）權(quán)利要求1中噁唑烷酮環(huán)是S異構(gòu)體，化合物A未公開(kāi)構(gòu)型。

考察涉案專(zhuān)利和證據(jù)3的用途和效果。涉案專(zhuān)利提供了一種口服具有良好Xa抑制活性的化合物，其中利伐沙班是實(shí)施例44制備得到的化合物IC50為0.7nM，表1中公開(kāi)了在動(dòng)靜脈分流模型（大鼠）中口服或靜脈給藥后的抗血栓活性，口服ED50值為3mg/kg。證據(jù)3也記載其化合物具有Xa抑制活性，雖提供了多個(gè)制備例，但并未提供效果例和具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。證據(jù)3公開(kāi)的化合物通式為：

其中R1可以是-C(=NH)-NH2，R3是R5或-[C(R5)2]m-COOH5，R3與X一起還可以是-CO-N-,由此形成五元環(huán),其中R3是-C=O,X是N；可以看出證據(jù)3通式中R1的定義均為芐脒基或其前體結(jié)構(gòu)，且制備例中的化合物均是芐脒基。由于X和R3基團(tuán)有多種定義，不是所有化合物均具有與涉案專(zhuān)利化合物共有的苯基噁唑烷酮部分?；衔顰對(duì)應(yīng)于通式中R3與X一起形成五元環(huán)的情形，證據(jù)3公開(kāi)的制備例中一半以上化合物均沒(méi)有噁唑烷酮結(jié)構(gòu)?；诖?，證據(jù)3給出的技術(shù)信息是該類(lèi)具有芐脒結(jié)構(gòu)的化合物具有Xa抑制活性。可見(jiàn)，雖然涉案專(zhuān)利和證據(jù)3的化合物具有相同用途，但根據(jù)上述構(gòu)效關(guān)系的分析，不難發(fā)現(xiàn)，證據(jù)3中芐脒基是其發(fā)揮Xa抑制活性的必需基團(tuán)，而涉案專(zhuān)利化合物具有嗎啉結(jié)構(gòu)而非芐脒結(jié)構(gòu)。基于此，涉案專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種新型結(jié)構(gòu)的Xa抑制劑。

綜合考量現(xiàn)有技術(shù)是否給出對(duì)證據(jù)3的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)改造而具備同樣活性的技術(shù)啟示。如上所述，證據(jù)3是一種芐脒基為活性基團(tuán)的Xa抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員從該現(xiàn)有技術(shù)出發(fā)，為了獲得更多不同結(jié)構(gòu)的化合物，通常會(huì)選擇嘗試將芐脒基結(jié)構(gòu)以外的其他位點(diǎn)取代基進(jìn)行改進(jìn)，而不是將其中的甲脒基替換為涉案專(zhuān)利化合物的嗎啉基。證據(jù)4和證據(jù)7均為Xa抑制劑的綜述類(lèi)文章，其中列舉了肽類(lèi)、芐脒、雙芐脒、非脒抑制劑；特別采用口袋理論指出芐脒抑制劑S1和S4口袋的芐脒結(jié)構(gòu)是獲得Xa抑制活性不可缺少的部分，而證據(jù)3即為該類(lèi)型抑制劑。除此之外，涉案專(zhuān)利化合物屬于非脒抑制劑，對(duì)此現(xiàn)有技術(shù)并未給出采用嗎啉基結(jié)構(gòu)替換甲脒結(jié)構(gòu)的技術(shù)啟示。證據(jù)6、9-13均涉及芐脒抑制劑，證據(jù)8涉及雙芐脒抑制劑，進(jìn)一步佐證了證據(jù)3中芐脒基團(tuán)不可或缺的事實(shí)。此外，證據(jù)5是一種酰胺類(lèi)Xa抑制劑，請(qǐng)求人主張將其實(shí)施例1的嗎啉基和實(shí)施例7的氯代噻吩基分別與證據(jù)3的化合物A拼湊，但是這種對(duì)于無(wú)共同結(jié)構(gòu)單元的化合物基團(tuán)的替換缺乏理論依據(jù)。以上證據(jù)均指向了同一個(gè)事實(shí)，即證據(jù)3中芐脒結(jié)構(gòu)是Xa抑制活性的必需基團(tuán)，因此，該芐脒基中的甲脒是其不可或缺的基團(tuán)，而現(xiàn)有技術(shù)并沒(méi)有給出將該甲脒基替換為涉案專(zhuān)利化合物中的氧代嗎啉基的技術(shù)啟示。

如上所述，本案所有證據(jù)都未教導(dǎo)對(duì)化合物A結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，將甲脒基替換為嗎啉基得到如涉案專(zhuān)利中化合物的噁唑烷酮并且仍具有良好的Xa抑制活性。通過(guò)以上分析，能夠得出，涉案專(zhuān)利的化合物與***接近現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)差異較大，并且相關(guān)證據(jù)均表明面對(duì)證據(jù)3的芐脒抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇改進(jìn)的位點(diǎn)并不是使用其他基團(tuán)替換芐脒，而是在保持該結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上對(duì)其他結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，此外，公知常識(shí)性證據(jù)也沒(méi)有給出相應(yīng)結(jié)構(gòu)改進(jìn)的技術(shù)啟示。因此，在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)上，涉案專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的化合物具備創(chuàng)造性。

本案中，雙方當(dāng)事人對(duì)于涉案專(zhuān)利化合物與***接近現(xiàn)有技術(shù)之間結(jié)構(gòu)是否接近的判斷產(chǎn)生較大分歧，因此得出了截然相反的創(chuàng)造性結(jié)論。無(wú)效決定從化合物***接近現(xiàn)有技術(shù)的尋找出發(fā)，探討了藥物化合物發(fā)明起點(diǎn)問(wèn)題，并且詳細(xì)分析了本案化合物的必需結(jié)構(gòu)基團(tuán)以及與現(xiàn)有技術(shù)化合物的結(jié)構(gòu)差異和構(gòu)效關(guān)系，并基于進(jìn)行這種結(jié)構(gòu)改造所獲得的用途和/或效果確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，以此確定涉案專(zhuān)利相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)貢獻(xiàn)，該部分內(nèi)容構(gòu)建了創(chuàng)造性三步法中闡述化合物具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)。

本案闡釋了三步法在化合物創(chuàng)造性評(píng)價(jià)過(guò)程中的具體思路。對(duì)于機(jī)械比對(duì)化合物結(jié)構(gòu)是否接近的誤區(qū)，進(jìn)一步明確了在化合物的創(chuàng)造性判斷中，構(gòu)效關(guān)系的分析是確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題以及分析現(xiàn)有技術(shù)是否存在相應(yīng)技術(shù)啟示的關(guān)鍵內(nèi)容。不難看出，在三步法指導(dǎo)下的化合物創(chuàng)造性評(píng)價(jià)中，能夠盡量避免機(jī)械對(duì)比化合物結(jié)構(gòu)是否接近產(chǎn)生的主觀臆斷，據(jù)此得出的結(jié)論也更為客觀。

藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制剛剛實(shí)施，對(duì)于藥物化合物的專(zhuān)利挑戰(zhàn)越來(lái)越成為各藥企面臨的重要課題。本案對(duì)于化合物創(chuàng)造性的審查思路和評(píng)價(jià)方式，既為仿制藥企業(yè)在專(zhuān)利挑戰(zhàn)中的證據(jù)準(zhǔn)備提供了借鑒，也為原研藥企業(yè)在專(zhuān)利申請(qǐng)過(guò)程如何維護(hù)其合法利益提供了參考。（來(lái)源：中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào) ）

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